RESVERATROL

Un reportage diffusé au journal de 20 h de TF1 vendredi 14 Novembre à l’occasion

de la journée du diabète et tourné au sein du Labo INSERM de l’un des partenaires

scientifiques YVERY, Rémy BURCELIN , qui travaille sur les maladies métaboliques

et en particulier le diabète type 2. Il nous informe (ou rappelle) que le diabète est une

maladie d’origine inflammatoire qui se déclenche à la suite d’une modification de la

flore intestinale dont les causes sont multiples.

Ceci confirme l'importance du Resvératrol et ses effets bénéfiques sur ces 3 cibles

liées entre elles : Inflammation-flore-métabolisme

VIDEO JOURNAL DE 20 H

Le diabète : causes inflammatoires

Synthèse : Resveratrol

Du désordre Métabolique au Diabète type II
3 approches :
	Thérapeutique
	Pharmacologique
	Alicamenteuse

Resvératrol :
Effets antioxydants
anti-inflammatioire (inhibition de NFkB et AP-1)
Activation mitochondriale via les Sirtuines et PGC-1
Activation de la voie PPARbêta (cible des thiazolidinediones)
Antagonistes de polluants diabétogènes reconnus

Resveratrol : complement alimentaire
Les cibles
Acompagnement du traitement du diabète de type 2
Obésité

Stratégie :
Prévenir l'apparition de la maladie chez personnes a risque
Acompagner le traitement

Etiologie du diabète de type 2 :
causes :
génétiques
environnementales
sociales
	sédentarité
Alimentaires
	hausse portions de graisse alimentaires
	Baisse des fibres alimentaires végétales (sources de micro nutriments :
	vitamines,sels mineraux)
	Les fibres sont sources de substrat à la flore intestinale.
	Modification flore => modification metabolisme energetique


conséquences insuites :
	diminution de l'action de l'insuline (insulinoresistance)
	hausse masse adipeuse

INSULINORESISTANCE + ADIPOGENESE
liés à un processus inflammatoire de bas niveau progressif :
INFLAMMATION METABOLIQUE
souris = régime riche en graisse =>
tissus adipeux		)	sécrétion de CYTOKINES INFLAMMATOIRES
muscles		)	et CHEMIOKINES
organes lymphoïdes		)	dont TNF-alpha (tumor necrosis factor)
foie		)	IL-1 bêta (Interleukine 1 bêta) et IL-6
syst immunitaire inné		)	interfèrent avec recepteurs à l'INSULINE

			=>	réduit information
				hormonale transmise

			=> diminution de l'utilisation périphérique
			du glucose et
			=> absence de régulation hépatique du
			glucose
			=> hausse glucose dans le sang

inhibition de la transmission de l'information hormonale vers fonctions cellulaires
ex :
transport glucose
nécessite activation d'une TYROSINE KINASE du recepteur à l'insuline

cette phosphorylation en TYROSINE des substrats du recepteur IRS qui véhicule
l'information hormonale

Or :
Phosphorylation du subtrat 1 (IRS1) de la TYROSINE KINASE du récepteur à l'insuline
est inhibéé par :
Phosphorylation sur la SERINE 307 induite par la signalisation intracellulaire
liée à l'activation du recepteur TNF-alpha
=> bloque message insuline
=> insulinorésistance

=> hyperinsulinisme puis hyperglycémie
=> redistribution des flux metaboliques vers organes de stockage
	foie
	tissus adipeux

Défaut de sécrétiond e l'insuline :

cellules bêta du pancréas affectés par nutrition : lipide, glucose
=> glucolipotoxicité
par :
diminution de l'oxydation du glucose
et diminution de la production d'ATP

=> FERMETURE DE CANAUX POTASSIQUES
=> OUVERTYURE CANAUX CALCIQUES
=> DEGRANULATION DES VESICULES CONTENANT INSULINE

mécanisme de détection du glucose et de sécrétion d'insuline est dépendante de
l'activité régulatrice de la glucokinase qui définit les flux de synthèse d'ATP dans
les cellules Bêta.

Diabète type 2 :
hyperINSULINISME non adapté à l'hyperGLYCEMIE : anomalie de régulation
dex capacités Bêta.

Importance de la flore intestinale :
Modification flore intestinale => obésité
par réduction des germes GRAM POSITIFS

fibres alimentaires => hausse bactéries GRAMM positif
=> réduit inflammation
=> réduit installation insulinorésistance











RESVERATROL
trans-resveratrol ou 3,5,4' transtrihydroxytilbene
polyphénol naturel
resvératrol synthétisé par la plante en réponse à un stress par exposition à la
lumière ultraviolette ou attaque fongique

historique propriétés pharmacologiques :
Antagoniste compétitif du recepteur AhR (aryl hydrocarbures)

Antioxydant

Antagoniste des voies NF-kB et AP-1

allongement de la durée de vie dans la restriction calorique par activation de la
protéine PGC-1, des sirtuines SIRT1 gènes impliqués dans la régulation des
programmes de gluconéogenèse et de glycolise

=> vertus anti-inflammatoires et
=> cardioprotectrices
=> incidences favorables sur certains aspects du diabète type 2

Le recepteur des arylhydrocarbures (AhR) est un facteur de transcription dont les
LIGANDS naturels endogènes ne sont pas connus.
Le AhR agit comme un modulateur de la transcription de nombreux gènes
lorsqu'il lie divers polluants environnementaux (hydrocarbures aromatiques du tabac
et des gaz d'échapement, les dioxines(dont TCDD), les PCB polychloro-biphényles et
d'autres xénobiotiques)

ArH induit les gènes de la détoxification des hydrocarbures aromatiques (cytochrome
P450 1A1 (CYP 1A1) et les enzymes de conjugaison (Glutathion transférase Ya,
UDP-glucurony-transférase….)

Corrélation entre diabète et polymorphisme du CYP 1A1
AhR induit un grand nombre de gènes liés à l'inflammation (IL, Cox2,NO synthase)

Les PCB augmentent :
Stress oxydatif et
Peroxydation des lipides dans les cellules endothéliales en culture
=> Lésions cellulaires
=> rôle athérogène

Perburbations métaboliques => insulinorésistance

Dioxines : TCDD :
inhibe la differenciation adipocytaire
la transport du glucose dans le tissus adipeux

Les effets antagonistes du resveratrol sur AhR pourrait avoir un lien direct sur
diabète

Lien entre diabète et hydrocarbures aromatique par les ligands du AhR














Résveratrol et inflammation .
inplication de NF-kB facteur essentiel de l'inflammation.

Dioxines => inflammation hépatique via :
Cytokines de type IL-1

Résveratrol inhibe expression de la chimiokine MCP-1
MCP-1 est une chimiokine iduite par le TNF alpha impliquée dans l'infiltration
macrophagique.

Resveratrol agirait sur diabète par MCP-1

ArH interagit avec d'autres facteurs de transcription dont PPAR_y
PPARalpha régule expresssion de AhR
PPAR_yest la cible des medicaments antidiabetiques de la famille des thiazolidinediones
la lipolyse.

Resveratrol agit sur l'inflammation en inhibant les voies NF-_kB et AP-1

Resveratrol diminue l'expresssion de la cytokine IL-1_B et s'oppose à la
production de radicaux oxydants (ROS)

Resveratrol modifie aussi la synthèse des eicosanoïdes par inhibition des
cyclooxygénases (COX-1 et COX-2) responsables de la sunthèse de médiateurs
pro-inflammatoires.

Resveratrol et Mitochondries :
Baisse activité Mitochondriale
Baisse synthese ATP
Baisse de l'expression des gènes contrôlant l'activité mitiochondriale
associé à :
insulinorésistance dans le muscle squeletique

Baise activité de PGC-1_a(co-activateur du facteur de transcription PPAR_y)
associé au muscle diabétique

SIRT1 impliqué dans contrôle de l'homeostasie energetique
fonctionne en association avec PGC-1_apour controler le metabolisme glucidique
hépatique.
Le resveratrol induit l'expression du gène codant pour PGC-1 alpha
Il active aussi PGC1 alpha par l'activation du facteur SIRT1

RESVERATROL agit par augentation de l'activité MITOCHONDRIALE via SIRT1 et PGC-1_a

Borghiero Roger | r.borghiero@gmail.com